凍融容器和存儲溫度選擇

冷凍大量蛋白產(chǎn)品可帶來(lái)很多好處，但并非沒(méi)有挑戰。凍融設備的操作參數、原液的存儲、冷凍狀態(tài)下的運輸都是需要考慮的關(guān)鍵因素。在設計工藝時(shí)，必須充分理解凍結和解凍現象，了解產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中的各種因素和約束條件，這對規模放大和工藝開(kāi)發(fā)，以及為臨床和商業(yè)生產(chǎn)制定適當的控制策略至關(guān)重要。

本文重點(diǎn)介紹了與原液儲存相關(guān)的各種因素，例如DS儲存溫度的選擇，常用的DS儲存容器，以及與選擇有關(guān)的注意事項。

通常用于存儲生物制品DS的溫度范圍是2-8°C（適用于短期存儲）、-20、-30、-40，-55和-70°C。盡管對于某些類(lèi)型的DS可以選擇在2–8°C下存儲，但生物制劑DS通常以原液在冷凍條件下存儲，因為它可以提供更長(cháng)的存儲期限。DS為凍結條件下的大容量存儲提供了許多重要的好處，當前許多原液都會(huì )采用冷凍的方式保存。

為確?；钚运幬锏膬Υ娣€定性，必須將其儲存在制劑的玻璃態(tài)Tg'以下。因此，在設計冷凍溫度時(shí)，應考慮配方的Tg'，并選擇比Tg'值低5-10°C的冷凍溫度。這結合了非常高的熱負荷和非常低的熱驅動(dòng)力。

用于存儲DS凍融系統和的容器分為兩類(lèi)：

1.受控的凍融操作（也稱(chēng)為主動(dòng)系統)

2.不受控制的凍融操作（也稱(chēng)為被動(dòng)系統，其中凍融速率取決于環(huán)境溫度和負載）。

受控的凍融系統可提供一致的凍融速率，可應用于預定容器中的蛋白質(zhì)原料藥。

目前市面上冷凍容器的選擇主要有三種：

瓶子、袋子、不銹鋼容器。這三種容器各有優(yōu)劣。

由于現有供應商的不銹鋼容器價(jià)格都非常昂貴，我們在此就比較瓶子和袋子。

瓶子很堅固，價(jià)格也很便宜，在行業(yè)內使用時(shí)間長(cháng)，大家都非常了解。但瓶子因為需要開(kāi)口操作，在原液裝入和倒出的無(wú)菌方面需要更注意。國內CMO企業(yè)采用在隔離器進(jìn)行分裝，無(wú)法勝任大量原液的分裝且操作繁瑣，在新項目中已經(jīng)放棄這個(gè)分裝方式。另外在凍融過(guò)程中，因為冷凍時(shí)蓋子和瓶子膨脹收縮情況不一致，將會(huì )導致瓶蓋和瓶子分離的情況發(fā)生。

袋子是一次性系統的優(yōu)質(zhì)選擇存儲設備，經(jīng)過(guò)同行多年實(shí)踐，也得到了大量的溶出析數據。同時(shí)袋子的冷凍可以放大。整個(gè)系統是封閉的，特別方便使用。但有一個(gè)大的問(wèn)題讓眾多研究者擔憂(yōu)，袋子容易破損。這個(gè)問(wèn)題在目前市場(chǎng)的關(guān)注度越來(lái)越高。 

一次性工藝是生物制藥生產(chǎn)的優(yōu)質(zhì)選擇，瓶子由于分裝、凍融不利于放大，大多同行還是會(huì )優(yōu)先選擇一次性袋子。---來(lái)自CMO企業(yè)資深凍融專(zhuān)家的意見(jiàn)。

如何更好的讓原液在袋子中受控凍融，我們就需要深入了解冷凍過(guò)程中主要使蛋白變性的三個(gè)機制：

（1）低溫濃縮（2）冰面變性（3）冷變性

后期我們將圍繞如何降低蛋白變性的三個(gè)機制的方法展開(kāi)說(shuō)明，敬請期待～